L’albinisme,
étiologie fréquente des nystagmus congénitaux.
Dr DUNCOMBE-POULET Catherine
18 Rue Constant Forget, 14000 Caen.
Albinismes oculo-cutanés, albinisme oculaire, nystagmus congénital, photophobie.
Oculocutaneous albinism, ocular albinism, congenital nystagmus, photophobia.
Albinismes oculo-cutanés simples, albinismes oculaires, albinismes complexes associés à une pathologie grave sont des affections métaboliques héréditaires dont la classification est revue au fur et à mesure des découvertes des mutations génétiques responsables.
Les manifestations oculaires ne sont pas spécifiques mais deux signes sont quasi pathognomoniques : la transillumination irienne dans les nystagmus et l’asymétrie croisée des PEV dans les formes frustes.
La pathogénie de la malvoyance n’est pas élucidée. Quelle est la relation entre l’anomalie de synthèse de la mélanine dans l’épithélium pigmenté de la rétine, l’hypoplasie maculaire, l’anomalie de décussation des fibres optiques et le nystagmus ?
Il n’y a pas encore de traitement de l’albinisme mais nystagmus et photophobie peuvent être minimisés par un équipement optique précoce adapté.
Le but de cette communication est de présenter une revue de l’albinisme sous la forme de questions qui se posent aux cliniciens, aux patients et à leurs familles, confrontés à cette affection.
PLAN : l’albinisme en questions
Qu’est-ce que l’albinisme ?
Quelle est la fréquence de l’albinisme ?
Quelles sont les manifestations oculaires de l’albinisme ?
Comment faire le diagnostic d’albinisme ?
Comment se transmet l’albinisme ?
Quels sont les autres syndromes oculo-cutanés s’accompagnant d’une hypopigmentation ?
Quelles attitudes thérapeutiques adopter ?
Le terme albinisme regroupe un ensemble d’affections héréditaires liées à l’anomalie de biosynthèse de la mélanine, pigment élaboré dans des cellules spécialisées de la peau, des cheveux, de l’iris, de l’épithélium pigmenté de la rétine et de l’oreille interne.
On distingue :
Il s’agit d’une affection universelle dont l’incidence générale est de 1/20 000 naissances.
Aux USA la fréquence chez les Afro-Américains est 1/12 000.
Dans certaines régions elle est de 1/1000 (Niger, Ile d’Aland).
L’albinisme est la cause d’environ 25% des nystagmus sensoriels.(2)
Elles sont au premier plan dans les pays tempérés.
La photophobie et les signes oculomoteurs ne sont pas spécifiques : nystagmus, strabisme, torticolis oculaire, amétropie forte sont diversement associés et réalisent des tableaux cliniques variés.
L’albinisme serait à l’origine de 5 à 10% des malvoyances dans le monde.
·
le nystagmus
congénital.
Ses circonstances de découverte sont variables.
Il peut être ample et se manifester dès le 4ème mois de vie lors de la maturation de la fovéola chez un nourrisson malvoyant.
Il peut être discret et être passé inaperçu ; il est alors décelé lors d’un bilan strabologique, lors d’un examen de dépistage de l’enfant à l’examen en lampe à fente, voire lors d’un examen familial un autre membre de la famille étant atteint d’albinisme.
Il est de type congénital essentiel (15), pendulaire le plus souvent ou pendulo-ressort (à phase lente de vitesse croissante lors des enregistrements), horizontal le plus souvent, avec position de blocage (dans laquelle les battements peuvent être atténués voire disparaître) dans 60% des cas ? Cette zone de fixation privilégiée est recherchée par le patient au prix d’un torticolis concordant qui peut-être horizontal, vertical ou mixte et nécessiter un traitement chirurgical oculomoteur.
Il est parfois accompagné d’un nystagmus de la tête.
Il s’accentue à l’éblouissement, diminue avec le port de la correction optique.
Les amétropies associées sont surtout l’astigmatisme fort, l’hypermétropie moyenne ou forte. La myopie forte est plus rare.
Elle est proportionnelle à l’importance de l’hypopigmentation irienne.
Elle peut-être majeure, invalidante voire responsable d’une attitude tête fléchie de l’enfant ébloui.
Elle peut être discrète et se manifester uniquement en période ensoleillée.
Tous les types de strabismes sont possibles y compris les strabismes précoces avec nystagmus manifeste-latent.
En présence d’une ésotropie nystagmique un possible mécanisme de blocage en convergence du nystagmus est à évoquer.
Les exotropies sont fréquentes peut-être favorisées par l’anomalie de décussation des fibres optiques.
Ils sont souvent à petit angle et dans leur genèse est évoquée l’hypoplasie maculaire.
Ils peuvent s’accompagner d’une attitude de fixation déterminée par l’œil dominant.
Le risque d’amblyopie strabique apparaît faible.
Peu nombreux sont les sujets à vision binoculaire normale c’est à dire avec stéréopsie (6, 13).
- d’origine fonctionnelle et donc accessible au traitement optique qui vise à minimiser la photophobie et le nystagmus dès le plus jeune âge.
- d’origine organique mais on ne connaît pas la relation entre l’anomalie initiale de la mélanogénèse dans l’épithélium pigmenté de la rétine au stade embryonnaire et sa répercussion sur le développement des photorécepteurs maculaires puis des voies visuelles sensorielles et motrices (13).
Elle peut-être profonde (acuité visuelle réduite de loin à 1/20) mais plus souvent moyenne (acuité visuelle 2/10).
Dans la forme complète le nouveau-né présente un retard d’acquisition des réflexes visuels.
Dans les formes incomplètes cette malvoyance peut s’atténuer avec l’âge.
L’acuité visuelle peut même atteindre 5 à 6 /10 et donc être compatible avec l’obtention du permis de conduire.
Elle est meilleure de près R3-R2 en s’approchant ce qui permet une scolarité intégrée.
Elle ne s’améliore pas en vision binoculaire sauf dans la position privilégiée du regard ; l’acuité visuelle monoculaire peut cependant être moins bonne en cas de nystagmus latent surajouté et doit donc être testée avec une pénalisation devant l’œil non fixant plutôt qu’une occlusion.
Elle ne s’aggrave en dehors de pathologie oculaire associée.
La vision des couleurs est normale sauf dans une forme rare.
Il n’y a pas d’anomalie du champ visuel.
Dans la forme complète elle est évidente car généralisée : à travers l’iris diaphane, bleu clair ou gris la zonule et l’équateur du cristallin sont visibles: c’est le classique œil rose (reflet rouge de la pupille sous certaines incidences d’éclairage et sur les photos).
Dans les formes incomplètes elle est uniquement visible à la lampe à fente ; l’aspect diffus, ponctué, en triangle, en rayons de roue, la localisation et le nombre de quadrants atteints doivent être soigneusement décrits car un certain degré de pigmentation peut apparaître lors de la croissance (notamment au bord pupillaire plus riche en mélanocytes et dans la partie moyenne du stroma plus épais). Sa recherche à l’aide d’une source lumineuse posée sur la sclère ou sur la paupière inférieure (test de rétroillumination sclérale) est facile à réaliser à tout âge.
Rappelons que la coloration de l’iris dépend du degré de pigmentation des mélanocytes (de l’ épithélium antérieur et du stroma où la mélanogénèse se poursuit dans les mois qui suivent la naissance ) et des cellules épithéliales postérieures (où la mélanogénèse s’effectue vers le 6 ème mois de vie intra-utérine) ainsi que de la nature du pigment mélanique. La détermination génétique de la couleur de l’iris est multi-factorielle.
Dans l’albinisme complet toutes les structures iriennes sont dépigmentées l’iris apparaît gris bleu.
Dans l’albinisme incomplet l’épithélium pigmenté postérieur réfléchit la lumière (seul le stroma est dépigmenté) : l’iris est bleu, bicolore voire marron.
La rétine apparaît jaunâtre sillonnée par les vaisseaux choroïdiens anormalement visibles.
Le reflet fovéal physiologique est absent témoin de l’hypoplasie fovéale ; la macula apparaît plus rouge que le reste du fond d’œil (3).
Cet aspect n’est pas corrélé avec l’acuité visuelle (16).
Il est stable car la mélanogénèse débutée à la 5e semaine de vie embryonnaire est terminée à la naissance ou peu après.
Un bilan électrophysiologique de départ est réalisé dans de nombreux centres chez le nourrisson malvoyant et/ou porteur de nystagmus : ERG et PEV sont normaux.
Les PEV et notamment les PEV à damiers sont particulièrement utiles dans les formes frustes de découverte tardive car ils mettent en évidence un autre signe quasi-pathognomonique de l’albinisme : l’asymétrie de réponse croisée lors de la stimulation monoculaire, témoin de l’anomalie de décussation des fibres temporales du nerf optique (1, 7, 13). Il y a un retard de latence du côté de la stimulation car une partie des fibres temporales qui sont normalement directes vont décusser chez les patients atteints d’albinisme.
L’ERG peut montrer une onde b hyperample en scotopique et en photopique (2,11).
Il existe également une anomalie de décussation des fibres auditives et dans
certaines formes une diminution de l’audition voire une surdité sensorielle.
Ils sont rarement discernables à la naissance chez les petits d’origine caucasienne et absents dans les formes oculaires d’albinisme.
Selon que l’anomalie métabolique est située plus ou moins haut sur la chaîne métabolique de la mélanine et est plus ou moins complète l’hypopigmentation sera plus ou moins sévère.
Dans la forme complète d’albinisme oculo-cutané l’hypopigmentation est généralisée, définitive et indépendante de la race : la peau est rose, les cheveux, les cils et les sourcils sont blanc-neige.
Dans les formes incomplètes un certain degré de pigmentation peut apparaître lors de la croissance : naevi pigmentés, taches de rousseur , lentigo, possibilité de hale solaire. La couleur de la peau et des cheveux est influencée par la race du sujet atteint.
Différents types cliniques ont été décrits en fonction des phénotypes (12, 14) : albinisme platine, albinisme brun, albinisme jaune mutant, albinisme roux,, mais cette classification est abandonnée au profit d’une classification basée sur les mutations génétiques responsables.
Les examens de laboratoire ne sont pas de pratique courante mais peuvent être utilisés pour déterminer le type d’albinisme en cause :
Cette réaction n’est fiable qu’après 2 ans.
Un examen familial est indiqué à la recherche de signes frustes d’albinisme (4) chez les collatéraux et de signes chez les parents porteurs de la mutation allélique. En effet les parents hétérozygotes peuvent présenter une transillumination irienne (AOC1 et AO1) et des signes au fond d’œil (aspect en mosaïque de la pigmentation rétinienne chez les mères porteuses de l’albinisme oculaire AO1).
L’examen clinique du patient et les examens de laboratoire orientent vers le diagnostic du type d’albinisme.
Mais c’est la biologie moléculaire qui permet par l’analyse de l’ADN de confirmer le diagnostic en mettant en évidence la mutation génétique responsable de l’affection (16).
Actuellement les diagnostics moléculaires sont effectuées pour cinq gènes : TYROSINASE, TYRP-1, TYRP-2 (tyrosinase-related protein), P, et le gène d’une forme liée à l’X.
La génétique des albinismes est exhaustivement
ou presque connue chez la souris : il existe au moins 10 souches distinctes de souris
mutantes.
Des renseignements rapides concernant la classification actuelle des albinismes en fonction des gènes découverts sont disponibles sur internet grâce au site OMIM (Online Mendelian Inheritance In Man) : http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/omim/
Chaque affection y est répertoriée avec un numéro MIM selon la classification McKusick.
(rappel génétique :
le génome humain est constitué d’ADN
comportant plus de 150 000 gènes.
L’ADN est subdivisé au niveau du noyau
de la cellule en 23 paires de chromosomes.
Chaque paire est constituée d’un
chromosome paternel et d’un chromosome maternel.
Chaque gène est donc présent en double
exemplaire (il s’agit de 2 allèles du même gène).
Les gènes sont situés sur des loci (endroit
précis d’un chromosome donné).
Chaque chromosome est constitué d’un
bras long q et d’un bras court p réuni au point c.
Chaque segment chromosomique est divisé en
bande 1 2 3 puis en sous bande 1 2 3 4 etc …)
Les parents sont tous les deux porteurs de la mutation allélique (hétérozygotes) et le risque de transmission aux enfants est de 25% favorisé par la consanguinité.
Il en existe 3 types liés à 3 anomalies génétiques différentes :
AOC 1, forme tyrosinase négative, (MIM 203100).
L’anomalie génétique concerne le gène tyrosinase situé sur le bras long du chromosome 11 en 11q14-21 (coscas) ; plus de 50 mutations ont été décrites à ce jour.
ce gène code normalement pour l’enzyme tyrosinase qui intervient au début la chaîne métabolique de la mélanine en transformant la tyrosine, acide aminé apporté par l’alimentation.
Cette forme inclut la forme jaune mutant qui correspond également à une mutation du gène codant pour la tyrosinase ; cependant dans cette variante l’activité tyrosinase est présente mais aboutit à la synthèse de phaeomélanine et non d’eumélanine et le phénotype se rapproche de la forme 2 avec apparition d’un certain degré de pigmentation dont l’intensité dépend de la race. Le test d’incubation est négatif mais l’addition de cystéine à la tyrosine entraîne l’apparition d’une pigmentation identique à celle du roux à cause de la production d’une phaeomélanine. En ME les mélanosomes sont de type phaeomélanosomes qui ne dépassent pas le stade III de maturation.
AOC 2, forme tyrosinase positive où un certain degré de pigmentation est possible lors de la croissance et où l’acuité visuelle tend à s’améliorer avec l’âge ; autre appellation : albinoïdisme (MIM 203200).
L’anomalie génétique concerne le gène P situé sur le K15 en 15q11.2-q12 qui code pour un polypeptide transmembranaire transportant la tyrosinase.
Ces deux formes sont les plus fréquentes. Les enfants issus d’un patient porteur d’un OAC1 et d’un patient porteur d’un OAC2 seront tous hétérozygotes pour les deux types d’albinismes mais ne seront pas eux-mêmes atteints d’albinisme.
AOC3 (MIM 203290).
L’anomalie concerne le gène codant la protéine TYRP-1 situé sur le K9. Celle-ci de même que la protéine TYRP-2 (dopachrome-tautomérase) et la tyrosinase intervient au début de la synthèse de la mélanine.
L’anomalie est transmise par les mères (XX) hétérozygotes, seuls les garçons (XY) sont atteints (le risque est de 50%) et vont à leur tour transmettre à leurs filles.
Le risque de transmission est plus faible et la maladie plus rare 1/50 000.
Les mères porteuses présentent des anomalies typiques au fond d’œil dans 80% des cas (alternance de plages d’hypo et d’hyperpigmentation en mosaïque) et parfois un iris transilluminable.
On peut observer de discrètes anomalies cutanées (biopsie et ME : présence de macromélanosomes).
L’AO1 type Nettleships-Falls est le plus fréquent. Le gène est situé sur le KX en Xp22.3 (MIM 300500) ; 8 mutations ont été déjà mises en évidence.
Il existe 3 autres types dont un de transmission autosomique récessive (qui serait en fait un OAC, le type Witkop OA3, MIM 203310).
OA 2 ou syndrome de Forsius Eriksson ou Aland Island Eye Disease (AIED) qui associe myopie sévère, protanopie et altération de la vision nocturne (MIM 300600).
Le gène est situé en Xp 11.4-p11.23 donc pas très loin du gène de la cécité congénitale nocturne (qui est à l’origine également d’un nystagmus congénital).
OASD ou type Winship est semblable au type OA1 mais associé à une surdité neurosensorielle (MIM 300650).
·
les albinismes
complexes sont rares de transmission autosomale récessive
·
le syndrome d’Hermanski-Pudlak
(MIM
203300) :
c’est en fréquence la 3ème forme d’albinisme associant :
-
un phénotype d’AOC 2,
-
une anomalie de stockage des plaquettes
qui est à l’origine d’un syndrome hémorragique d’intensité variable
généralement mineur découvert lors de soins dentaires ou d’épistaxis à
répétition [parfois hémorragie méningée (8)],
-
un dépôt tissulaire généralisé d’une
substance riche en acides gras responsable de colite ulcéreuse, d’alvéolite
fibrosante pulmonaire, de néphropathie…
Le gène HPS1 est situé sur le K10.
Se méfier de cette forme chez un albinos qui saigne anormalement ou qui présente un allongement du temps de saignement.
une anomalie fonctionnelle des polynucléaires y est responsable d’infections à répétition et d’un syndrome lymphoprolifératif malin vers l’âge de 10 ans.
Le gène CHS1 est situé sur le K1.
les manifestations sont essentiellement cutanées et s’associent à un syndrome d’immunodéficience.
Le gène est situé en 15q21.
Une consultation génétique est utile et doit être proposée ; elle est indispensable dans les formes complexes où le pronostic vital est compromis.
Elle a également un intérêt scientifique. La détermination des mutations est capitale pour établir des corrélations phénotype/génotype et donc un pronostic visuel et cutané (Professeur Abitbol). C’est le ou la généticienne qui décidera de l’opportunité d’un prélèvement de biologie moléculaire.
Il existe en France une association qui finance les recherches sur la génétique des albinismes : " Genespoir " Association française des albinismes, 3 rue de la paix, 35000 Rennes.
Il n’y a pas de diagnostic prénatal en Europe mais il peut être demandé dans certaines régions du globe terrestre où l’exposition solaire est particulièrement violente et responsable de carcinomes cutanés.
En Europe les mélanomes cutanés ne sont pas
plus fréquents chez l’albinos que dans la population générale.
Il nécessite une foetoscopie entre la 16e et la 20e semaine de gestation avec étude en ME d’un fragment de scalp fœtal et/ou une amniocentèse avec étude de l’ADN des cellules fœtales prélevées à la 14e semaine.
Il n’est pas sans risque d’avortements et est réalisé après accord préalable d’avortement thérapeutique si positif.
La thérapie génique qui consiste en l’introduction du gène manquant dans le génome par un vecteur viral est à l’étude mais est encore loin de la pratique quotidienne.
Les éléments du diagnostic des types d’albinismes les plus fréquents sont résumés sous la forme d’un tableau récapitulatif :
| TYPE | HYPOPIGMENTATION | BIOPSIE CUTANEE et ME |
HISTOCHIMIE test d’incubation du bulbe pilaire et activité tyrosinase au sein des mélanocytes |
GENE |
| AOC1 | généralisée et définitive | mélanosomes immatures stade 1 et 2 |
activité tyrosinase nulle |
TYR (K 11) |
AOC2 |
généralisée ,
s’améliore lors de la croissance |
mélanosomes
III et IV |
présente |
P
(K15) |
HP |
idem
AOC 2 |
plaquettes++
absence des corps denses plaquettaires |
normale |
K
10 |
AO
1 |
oculaire |
macromélanosomes |
normale |
KX |
CH |
idem
AOC2 |
macromélanosomes anomalie
de la lignée blanche |
normale |
K1 |
L’hypopigmentation physiologique .
Une hypopigmentation irienne et un aspect pâle du fond d’œil sont possibles les deux premières années de vie du fait de l’immaturité du système pigmentaire. Elle est estimée à moins de 10% chez les enfants très blonds (9, 13, 14). Un retard de l’éveil visuel peut éventuellement être associé pour tout autre raison mais dans ce cas ne s’accompagne pas de nystagmus ni de photophobie.
Un stroma irien plus mince et les cellules pigmentées de l’épithélium postérieur de l’iris moins pigmentées en périphérie expliquent la transillumination ponctuée et périphérique dans les cas de tests positifs en dehors de l’albinisme.
Les affections héréditaires avec anomalie des mélanocytes.
Dans l’albinisme ils sont macroscopiquement normaux ; c’est leur fonction de synthèse de la mélanine qui est perturbée. Dans les syndromes de Waardenburg (et le piébaldisme) la migration des mélanoblastes à partir des crêtes neurales et/ou leur différenciation lors de l’embryogenèse est anormale et aboutit à une inhomogénéité de la pigmentation. Les mélanocytes cochléaires sont également concernés ce qui explique la fréquence de la surdité dans cette affection (10).
Il existe cependant une forme de syndrome de Waardenburg associée à un albinisme (MIM 103470) secondaire à une anomalie génétique du K11.
Les maladies chromosomiques par délétion d’une partie du K15 :
syndrome de Prader Willi et syndrome d’Angelman peuvent dans un faible nombre de cas comporter un AOC2.
Le syndrome d’Apert, craniosténose grave avec syndactylie des extrémités peut s’accompagner d’une hypopigmentation.
Il n’y a pas encore de traitement de l’albinisme à proprement parler mais une attitude thérapeutique qui vise à minimiser l’amblyopie fonctionnelle liée au nystagmus et à la photophobie dès le plus jeune âge et à optimiser les possibilités visuelles chez les patients qui souffrent d’un inconfort parfois considérable.
Favoriser le meilleur développement visuel possible par un bon équipement
optique .
- par le port de la correction optique totale contrôlée par des cycloplégies courtes et répétées si besoin car l’examen de la réfraction peut être difficile.
- par la protection solaire de la rétine :
L’efficacité est jugée sur la diminution des signes fonctionnels et sur l’amélioration du comportement visuel de l’enfant plus que sur l’acuité visuelle centrale difficile à tester et impossible à améliorer dans la majorité des cas. Des enregistrements du nystagmus ont montré une amélioration des tracés de la poursuite qui devient plus lisse (Professeur Hache).
Améliorer les possibilités visuelles : les aides visuelles , le traitement
chirurgical oculomoteur .
aides visuelles pour amblyopes mais aussi addition optique de près chez l’enfant scolarisé quand l’attitude liée au blocage du nystagmus le permet, au moyen de verres bifocaux ou progressifs (également chez les myopes qui préfèrent ôter leur correction optique en vision rapprochée).
le traitement chirurgical :
- du nystagmus par de grands reculs rétroéquatoriaux des muscles droits horizontaux (5).
- du torticolis
-
les prismes de faible puissance dont l’arête
est placée dans le sens du blocage sont rarement une solution à terme et va être
discuté plus ou moins tôt selon le degré du torticolis, l’opportunité d’un
déplacement de la zone de blocage du nystagmus en position primaire (mise en divergence
artificielle en cas de blocage en convergence, intervention de Kestenbaum- Anderson
horizontal +/- vertical)
-
du strabisme (en cas de torticolis
associé celui-ci est corrigé sur l’œil dominant et le strabisme sur l’œil
dominé).
IL nécessite une analyse oculomotrice soigneuse des mécanismes de compensation… (15) et éventuellement un enregistrement électronystagmographique.
Il est indiqué le plus tard possible afin de ne pas induire de strabisme ; cela permet en outre d’utiliser des sutures réglables.
Mais il est parfois indiqué chez le jeune enfant quand le torticolis est majeur ou associé à un fort astigmatisme difficile à compenser optiquement : la meilleure acuité est rarement utilisée et la correction optique ne peut jamais être centrée correctement.
Ne pas négliger la surveillance ophtalmologique habituelle.
Le but de cette présentation est d’attirer l’attention des ophtalmologistes
et des orthoptistes sur cette pathologie générale à expression oculomotrice riche et d’en
faciliter la compréhension afin d’améliorer la prise en charge des patients
albinos.