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La recherche avance

• 2020 : Deux articles publiés par le laboratoire de génétique moléculaire du CHU de Bordeaux enrichissent les connaissances sur des formes rares d'albinisme syndromique

Le laboratoire de génétique du professeur Arveiler a publié en avril et juillet 2020 deux articles décrivant de nouveaux patients porteurs de formes syndromiques d'albinisme extrêmement rares, HPS 8 et 9. Ces travaux permettent d'enrichir la connaissance des caractéristiques cliniques et génétiques de ces types d'albinisme découverts en 2006 et 2012 et encore très peu décrits dans la littérature. Ils contribueront à l'amélioration du diagnostic et de la prise en charge médicale des personnes albinos et sont une base importante pour la recherche de thérapies.

L'albinisme est une grande famille d'affections génétiques causées chez l'homme par au moins 21 gènes et qui, tout en présentant des caractéristiques oculaires communes, regroupent une grande diversité de phénotypes. Aujourd'hui, on sait en effet que l'expression de l'albinisme aux niveaux ophtalmologique comme dermatologique peut être très différente entre deux personnes albinos, que ces dernières soient touchées par deux types différents d'albinisme ou par le même.
Ceci est particulièrement vrai pour les formes les plus fréquentes d'albinisme qui ont été étudiées depuis de nombreuses années et font l'objet d'une multitude d'articles. Pour les formes découvertes plus récemment, les connaissances sont encore très réduites et dépendent directement de l'identification et de la description par des cliniciens et des généticiens de nouveaux patients concernés. En publiant deux articles dans des revues scientifiques internationales en avril et juillet 2020, l'équipe du Pr. Benoît Arveiler du CHU de Bordeaux vient justement enrichir les connaissances sur les types 8 et 9 du syndrome d'Hermansky-Pudlak, formes syndromiques d'albinisme découvertes respectivement en 2006 et 2012.


Le Syndrome d'Hermansky-Pudlak de type 8, causé par des mutations dans le gène BLOC1S3, n'avait jusqu'à présent été décrit dans la littérature que chez deux familles, l'une originaire du Pakistan et l'autre d'Iran. L’analyse systématique de l'ensemble des gènes connus d'albinisme dans le cadre de l’activité de diagnostic moléculaire menée à Bordeaux a conduit dernièrement l'équipe du Benoît Arveiler a identifié trois nouvelles familles concernées par ce même type d'albinisme : une famille originaire d'Afrique du Nord, une autre du Portugal et une troisième du Brésil.
L'ensemble des patients étudiés présentent une forme modérée d'albinisme oculo-cutané ainsi que des défauts de coagulation typiques du syndrome d'Hermansky-Pudlak. Aucun autre symptôme pouvant être associé au caractère syndromique de ce type d'albinisme n'a été identifié. Les saignements prolongés et les hématomes fréquents, constatés de manière variable chez les différents patients, peuvent avoir tendance à passer relativement inaperçus et ne pas être diagnostiqués par les médecins.
Le nombre de familles touchées par le syndrome d'Hermansky-Pudlak de type 8 et décrites dans la littérature passe donc de 2 à 5, ce qui conduit à une meilleure connaissance de cette pathologie mais n’est toutefois pas suffisant pour pouvoir tirer des conclusions générales sur l’étendue de ses caractéristiques cliniques. On peut néanmoins penser que HPS8 soit une forme relativement frustre de Syndrome d'Hermansky-Pudlak ; outre une hypopigmentation modérée et des défauts du système visuel, les symptômes semblent principalement concerner les plaquettes sanguines (défauts de coagulation).

- PENNAMEN, Perrine, TINGAUD‐SEQUEIRA, Angèle, MICHAUD, Vincent, et al. Novel variants in the BLOC1S3 gene in patients presenting a mild form of Hermansky–Pudlak syndrome. Pigment Cell & Melanoma Research, 2020.

Le syndrome d'Hermansky-Pudlak de type 9, causé par des mutations dans le gène BLOC1S6, a été identifié chez l'homme pour la première fois en 2012 et décrit jusqu'à présent chez seulement 3 familles : une famille italienne, une famille pakistanaise et une famille japonaise.

Ce qu'on connaît de cette forme très rare d'albinisme se limite donc aux observations faites chez seulement trois patients. Outre les caractéristiques oculaire et dermatologiques typiques de l'albinisme, ces trois personnes présentent les symptômes suivants :

  • nombre de plaquettes sanguines inférieur à la normale (chez 3/3 patients)
  • agrégation plaquettaire anormale (chez 2/3)
  • absence de granules denses dans les plaquettes sanguines (chez 1/3)
  • saignements prolongés (chez 1/3)
  • nombre réduit de globules blancs (chez 2/3)
  • infections fréquentes (chez 1/3)
  • problèmes au niveau du système digestif (chez 1/3)

Dans un article publié en avril 2020, l'équipe du Pr. Arveiler décrit une quatrième personne atteinte du syndrome d'Hermansky Pudlak de type 9. Il s'agit d'une petite fille d'origine syrienne diagnostiquée tout d'abord à 4 mois d'un albinisme oculo-cutané puis à 2,5 ans d'une forme syndromique d'albinisme. Chez cet enfant on retrouve l'hypopigmentation de la peau et des cheveux constatée chez les trois autres patients ainsi que les différents défauts oculaires classiques de l'albinisme. Comme certains des trois patients, elle présente également un défaut d'agrégation plaquettaire, une absence de granules denses et des infections à répétition. En revanche, elle est la première personne au monde atteinte de HPS9 à présenter une dextrocardie (malformation congénitale dans laquelle le cœur se trouve dans la moitié droite du thorax) et un développement psychomoteur anormal (retard dans le développement de la parole et de la marche constatés à 29 mois). Il faudra donc attendre que d'autres personnes soient identifiées avec ce même type d'albinisme pour pouvoir conclure si ces symptômes très particuliers sont ou non des conséquences du syndrome d'Hermansky-Pudlak de type 9.

- MICHAUD, Vincent, FIORE, Mathieu, COSTE, Valentine, et al. A new case with Hermansky-Pudlak syndrome type 9, a rare cause of syndromic albinism with severe defect of platelets dense bodies. Platelets, 2020, p. 1-4.

Ces deux articles publiés par l'équipe du laboratoire de génétique moléculaire du CHU de Bordeaux illustrent toute l'importance du diagnostic génétique de l'albinisme. Prescrit à la suite d’un diagnostic clinique, le test génétique conduit à un diagnostic beaucoup plus précis permettant d'identifier le type exact d'albinisme ce qui s'avère nécessaire pour une prise en charge médicale adéquate des personnes albinos, en particulier dans le cas de formes syndromiques d'albinisme.

Nos félicitations à l'équipe du Pr Arveiler pour ce travail de grande qualité au service des personnes albinos et de leurs familles. Il est important de préciser que ce travail est notablement facilité par la centralisation en France des diagnostics moléculaires au laboratoire de génétique humaine du CHU de Bordeaux et à la contribution de chaque patient et de chaque famille qui, par leur demande de diagnostic, viennent enrichir la base de données du laboratoire. Les quatre patients dont il est question dans cet article sont les seuls présentant un HPS8 ou 9 parmi plus de 1500 patients diagnostiqués à Bordeaux depuis le début des années 2000 !

On notera que la description faite dans l'un des deux articles d'une famille brésilienne touchée par le HPS8 est le fruit d'une collaboration établie entre le Pr. Arveiler et les médecins du programme Pró-Albino de l'hôpital Santa Casa de Misericórdia de São Paulo. La mise en place de cette collaboration fait suite au déplacement d'Antoine Gliksohn, responsable des relations internationales de GENESPOIR, au Brésil en août 2017.

• Juin 2020 – Découverte d’une lignée de chats Donskoy atteints de HPS5

Début 2019, GENESPOIR décidait de soutenir un projet de recherche porté par Marie Abitbol, docteur vétérinaire et professeur en génétique à VetAgro Sup (campus vétérinaire de Lyon). Ce projet avait pour objectif initial d’identifier l’origine génétique d’un albinisme constaté chez une lignée de chats Donskoy. Un article publié fin juin 2020 dans Pigment Cell & Melanoma Research nous en dévoile les premiers résultats ; ces chats sont atteints du Syndrome d’Hermansky-Pudlak de type 5.
Voici donc un nouveau résultat concret lié au soutien que GENESPOIR apporte depuis 25 ans à la recherche sur l’albinisme. Grâce à cette découverte, le premier modèle félin de HPS5 a été identifié et permettra peut-être de faciliter l’étude de traitements pour cette forme syndromique d’albinisme.       

L’article complet est disponible en accès limité en cliquant sur ce lien (article en anglais).
En voici un résumé grand public rédigé par le Professeur Marie Abitbol elle-même.

L’albinisme est une condition héréditaire partagée par l’homme et de nombreuses espèces animales, dont le chat domestique. A ce jour, deux mutations responsables d’albinisme oculo-cutané de type 1 (OCA1) ont été décrites dans l’espèce féline. En 2015, à VetAgro Sup (Campus vétérinaire de Lyon), nous avons identifié un nouveau phénotype d’OCA chez des chats de race Donskoy, une race nue originaire de Russie. Les chats présentaient une couleur beige pâle, des yeux jaunes avec un reflet rouge en éclairage direct. Cette nouvelle couleur a été baptisée « pink-eye » par les éleveurs.
Nous avons collecté des données cliniques et génétiques sur une famille de chats Donskoy, incluant huit chats pink-eye. Les chats prink-eye présentaient un OCA, sans anomalie apparente de la coagulation sanguine ou d'autre caractère délétère (fibrose pulmonaire absente). A l'aide d'un criblage du génome nous avons identifié une région chromosomique féline associée au caractère pink-eye. Dans cette région se trouvait un gène candidat d'albinisme syndromique : le gène HPS5 (Hermansky-Pudlak syndrome 5). Le génome complet d’un chat pink-eye a été totalement séquencé. Nous avons recherché les variants spécifiques de ce chat pink-eye, comparé à des génomes de référence félins. Nous avons ainsi pu identifier un variant dans le gène HPS5, parfaitement corrélé au statut des chats pour le caractère pink-eye. Nous avons ensuite étudié l'impact de ce variant sur la fonction du gène HPS5 et avons mis en évidence que le variant conduisait à la production d'une protéine HPS5 dont il manquait une partie, située dans un domaine crucial de la protéine.
Nous avons ainsi identifié la mutation responsable du phénotype pink-eye du chat Donskoy. L'identification de ce nouveau variant génétique s'ajoute à la courte liste des variants identifiés comme associés à l'HPS5 chez la souris et l'homme (une trentaine de variants identifiés à ce jour). Il s'agit, de plus, de la première mutation du gène HPS5 identifiée dans une espèce modèle autre que les invertébrés, les poissons ou la souris. Le chat pink-eye pourrait ainsi représenter un modèle pertinent pour étudier la corrélation entre la présence d'une mutation particulière et ses conséquences cliniques, dans le syndrome HPS5 et fournir l'opportunité de tester des approches thérapeutiques. En effet, les différentes formes d'HPS (syndrome d'Hermansky-Pudlak) sont distinctes par leur présentation clinique et leur sévérité, mais partagent des mécanismes biologiques communs. Une analyse détaillée des caractéristiques cliniques et biologiques des chats pink-eye reste cependant nécessaire, la rareté des chats Donskoy ayant retardé cette étude.
En conclusion, le chat pink-eye représente un nouveau modèle animal d'albinisme oculo-cutané, associé à une mutation du gène HPS5.

Résumé grand public du projet "Caractérisation moléculaire d’un modèle félin d’albinisme oculo-cutané"
Coordonnateur du projet : Pr Marie Abitbol - VetAgro Sup, Campus vétérinaire de Lyon - et Institut NeuroMyoGène de Lyon

MÉRIOT, Marina, HITTE, Christophe, RIMBAULT, Maud, et al. Donskoy cats as a new model of oculocutaneous albinism with the identification of a splice‐site variant in Hermansky–Pudlak Syndrome 5 gene. Pigment cell & melanoma research, 2020.

 

• Juin 2020 – Découverte d’un nouveau gène responsable d’une forme d'albinisme oculo-cutané - OCA8

Après l'annonce il y a quelques jours de la découverte d'une nouvelle forme syndromique d'albinisme (HPS11), l'équipe du Professeur Benoît Arveiler récidive en publiant un article annonçant cette fois la découverte d'un nouveau gène responsable d'une forme d'albinisme oculo-cutané. Le gène DCT devient ainsi le 21e gène d'albinisme décrit chez l'homme et correspond à l'albinisme oculo-cutané de type 8 (OCA8).
GENESPOIR se réjouit de ce nouveau pas en avant, fruit du soutien financier que l'association apporte depuis 2007 au Laboratoire de génétique humaine du CHU de Bordeaux. Grâce à ses nombreux donateurs, notre association parvient, année après année, à faire avancer la recherche sur l'albinisme et ainsi à améliorer l'offre de soins proposée aux personnes albinos et à leurs familles.

Le Laboratoire de génétique du Professeur Arveiler, seul laboratoire français réalisant le diagnostic moléculaire de l'albinisme, présente aujourd'hui une cohorte de plus de 1 500 patients albinos parmi lesquels environ 25 à 30% restent pour le moment sans diagnostic. C'est en réétudiant de près ces derniers que l'équipe de chercheurs bordelais a identifié deux personnes non apparentées présentant des mutations pathogènes dans le gène DCT (anciennement appelé TYRP2).

Ces deux femmes (l'une d'origine française et l'autre nord-africaine) présentent toutes deux les caractéristiques classiques de l'albinisme oculo-cutané à un degré néanmoins plutôt modéré par rapport à la moyenne des personnes albinos. Au niveau oculaire on retrouve ainsi un nystagmus congénital, une photophobie, une hypopigmentation de la rétine, une transillumination irienne, une hypoplasie fovéale (non confirmée chez l'une des deux patientes) et une acuité visuelle réduite (de l'ordre de 4 à 5/10e). Toutes deux ont par ailleurs la peau de couleur crème et des cheveux brun clair, signes d'une légère hypopigmentation par rapport à leurs parents respectifs.

Le lien entre ces observations cliniques et les mutations identifiées a pu être établi grâce à diverses expérimentations sur des modèles animaux passant notamment par la mise en place d'une étroite collaboration entre l'équipe du Professeur Arveiler et celle du Professeur Ian Jackson de l'Université d'Edimbourg. Ce dernier a fait appel à la technique CRISPR-Cas9 de modification génétique pour générer des souris porteuses des mêmes mutations que nos deux patientes et vérifier l'existence chez ces souris d'un albinisme oculo-cutané. Des expérimentations complémentaires réalisées à Bordeaux sur le poisson zèbre ont conduit à des conclusions similaires, ceci permettant sans plus d’hésitation d’ajouter le gène DCT à la liste des 20 gènes d'albinisme connus jusqu'à présent chez l'homme.

L'albinisme est une affection génétique dont les conséquences cliniques s'avèrent très hétérogènes parmi toutes les personnes touchées. La nouvelle forme OCA8 (albinisme oculo-cutané de type 8) liée au gène DCT s’avérerait être une forme plutôt frustre (i.e. peu sévère).

Seules les analyses génétiques permettent d'identifier précisément le type d'albinisme, de distinguer les formes syndromiques des formes non syndromiques et de confirmer le diagnostic d'albinisme chez les personnes présentant des symptômes modérés. La découverte d'un nouveau gène d'albinisme permet une amélioration du diagnostic génétique et conduit donc sur du plus long terme à une meilleure prise en charge médicale des personnes albinos.

GENESPOIR se réjouit de cette nouvelle de première importance et tient à remercier aussi bien les chercheurs que tous les donateurs sans qui ces travaux de recherche ne seraient pas possible. Nous n'oublions pas non plus les personnes albinos elles-mêmes dont les demandes de diagnostic contribuent, comme cette nouvelle découverte le prouve, à l'amélioration des connaissances sur l'albinisme au niveau mondial.

Pour plus d’information sur cette découverte : article en anglais disponible sur internet en suivant ce lien.

PENNAMEN, Perrine, TINGAUD-SEQUEIRA, Angèle, GAZOVA, Iveta, et al. Dopachrome tautomerase variants in patients with oculocutaneous albinism. bioRxiv, 2020.
 

 

• Juin 2020 – Découverte d’un nouveau gène responsable d’une forme syndromique d’albinisme – HPS11

Nous sommes très heureux d’annoncer aujourd’hui la publication par l'équipe du Professeur Benoît Arveiler d’un article de première importance sur un nouveau gène responsable d'une forme syndromique d'albinisme. Le gène BLOC1S5 vient désormais s'ajouter aux 19 autres gènes d'albinisme connus aujourd'hui chez l'homme et conduit, en cas de mutation, à ce qu'on appellera dorénavant le Syndrome d'Hermansky-Pudlak de type 11 (HPS11). Grâce à vos dons GENESPOIR soutient financièrement depuis plus de 13 ans le Laboratoire de génétique moléculaire du CHU de Bordeaux, ce qui a conduit à de nombreuses publications faisant avancer les connaissances sur l’albinisme et améliorant par là même la prise en charge médicale des personnes albinos.

Cette découverte a été possible suite aux demandes de diagnostic moléculaire de deux personnes issues de deux familles non apparentées. La première est une jeune femme de 20 ans originaire du Nord de la France et dont le diagnostic clinique initial, établi à l'âge de deux mois, faisait état d'un albinisme oculo-cutané modéré. C'est à l'âge adulte, après un premier diagnostic moléculaire non concluant, que cette personne, en répondant à des questions de son médecin, a indiqué avoir des problèmes légers de coagulations (tendance aux ecchymoses suite à des chocs en apparence bénins et quelques épisodes de saignements de nez et de gencives de temps à autre). C'est ainsi qu'une suspicion de forme syndromique d'albinisme a été évoquée pour la première fois.

La seconde personne est une femme de 39 ans dont les deux parents sont originaires d'un même village de Slovénie et qui, sans le savoir, et sans être a priori apparentés, s'avèrent être tous deux porteurs de la même mutation sur le gène BLOC1S5. Sa pigmentation relativement comparable à celle de ses parents et ses problèmes de vue modérés pouvaient laisser supposer que cette personne était tout simplement concernée par une forme oculaire d'albinisme (ou forme frustre d'albinisme oculo-cutané). Néanmoins, de nombreux signes cliniques additionnels ont conduit à soupçonner une forme syndromique : saignements de nez importants (en particulier pendant l'enfance), tendance à faire des bleus de façon inexpliquée, règles particulièrement longues et d'abondance excessive, hémorragies après accouchement, opérations chirurgicale et extraction dentaire, ainsi que douleurs abdominales, gêne respiratoire et infections à répétition (pneumonie, herpès, conjonctivite).

 Bien qu'il s'agisse probablement d'une forme très rare d'albinisme, cette découverte permettra pour quelques personnes d'obtenir enfin une réponse à leur diagnostic génétique et par là même de savoir avec certitude l'origine de leurs différents problèmes de santé. En outre, en connaissant exactement la pathologie dont elles sont atteintes, ces personnes pourront recevoir une prise en charge médicale adaptée, ce qui est particulièrement important dans le cas des formes syndromiques d'albinisme, dont les symptômes sont parfois très graves et peuvent conduire dans certains cas à une fibrose pulmonaire à l'issue souvent fatale. Il convient d'ailleurs de rappeler qu'en France, environ 5% des personnes albinos sont concernées par une forme syndromique d'albinisme qui reste encore rarement diagnostiquée lors des examens cliniques.

Genespoir tient à féliciter toute l'équipe du Professeur Arveiler ainsi que les équipes partenaires. On peut d'ailleurs signaler l'implication dans cette étude du Professeur Michael Marks (Philadelphie, USA), membre du Conseil Scientifique d'Albinism Europe, ainsi que de Cédric Delevoye (Institut Curie, Paris), dont l'un des projets de recherche est soutenu par ailleurs par Genespoir.

Notre association adresse également tous ses remerciements aux nombreux donateurs anonymes, dont la générosité a permis et permet encore aujourd'hui de faire avancer les connaissances sur l'albinisme. Cette nouvelle découverte montre bien comment la recherche peut contribuer, à améliorer de façon très concrète la prise en charge médicale des personnes albinos.

Beaucoup de choses restent à découvrir, et GENESPOIR est encore loin de pouvoir relâcher ses efforts dans la promotion de la recherche sur l'albinisme. Nous comptons donc toujours plus sur votre soutien. Vos dons, quelle qu'en soit la valeur, contribueront directement aux découvertes de demain !

Pour plus d’information sur cette découverte : article en anglais disponible sur internet en suivant ce lien.

Pennamen, P., Le, L., Tingaud-Sequeira, A. et al. BLOC1S5 pathogenic variants cause a new type of Hermansky–Pudlak syndrome. Genet Med (2020).
 

• Novembre 2018 - Une nouvelle forme d'albinisme expliquée - Effet du variant R402Q dans l'albinisme oculo-cutané de type 1

Le laboratoire de génétique de Bordeaux vient de publier dans la revue British Journal of Ophtalmologie les conclusions de plus de dix ans d'étude portant sur plus de cent cas analysés. Le Pr Benoît Arveiler nous en dira plus prochainement dans un article rédigé en français. En attendant vous pouvez lire le document publié en anglais.

MONFERMÉ, Solene, LASSEAUX, Eulalie, DUNCOMBE-POULET, Catherine, et al. Mild form of oculocutaneous albinism type 1: phenotypic analysis of compound heterozygous patients with the R402Q variant of the TYR gene. British Journal of Ophthalmology, 2019, vol. 103, no 9, p. 1239-1247.

 2019 - Formes frustres d'albinisme


Conférence de Catherine DUNCOMBE, ophtalmologiste strabologue, lors de la rencontre annuelle 2019 de GENESPOIR à Strasbourg.

Avec le soutien de Genespoir, la recherche avance

Aujourd'hui, l'état des connaissances sur l'albinisme est encore très limité et il n'existe aucun traitement pour cette condition génétique souvent très handicapante. Les avancées en matière de recherche scientifique sont donc autant de sources d'espoir pour tous ceux qui vivent l'albinisme au quotidien.

• De futures thérapies

Depuis quelques années, des projets de thérapies destinées à corriger les dysfonctionnements causés par l'albinisme commencent à voir le jour. Des expériences menées chez la souris montrent des résultats qui peuvent nous laisser espérer de prochaines applications chez l'Homme.

En Italie, des virus sont utilisés dans le cadre d’une thérapie génique pour tenter de corriger les gènes AOC1 et AO1.
- Gargiulo A, Bonetti C, Montefusco S et al.
AAV-mediated tyrosinase gene transfer restores melanogenesis and retinal function in a model of oculo-cutaneous albinism type I (OCA1). Mol Ther 2009; 17: 1347–1354.
C’est le travail du laboratoire d’Enrico Surace, à Naples.


En Espagne, on a provoqué la production localisée de L-DOPA dans la rétine pour rétablir la vision dans un modèle de souris AOC1. C’est le travail du laboratoire de Lluis Montoliu à Madrid. La L-DOPA est une substance intermédiaire dans la production de la mélanine. C'est la L-DOPA, et non la mélanine, qui est nécessaire pour éviter les problèmes visuels liés à l’albinisme.
- Lavado A, Jeffery G, Tovar V, de la Villa P, Montoliu L
.Ectopic expression of tyrosine hydroxylase in the pigmented epithelium rescues the retinal abnormalities and visual function common in albinos in the absence of melanin. J Neurochem 2006a; 96: 1201–1211.
- Essais cliniques :Clinical Trial to Evaluate Levodopa as Treatment to Improve Vision in Individuals With Albinism. Ces essais cliniques sont menés à l'université du Minesota aux Etats-Unis, sous la direction du Pr Gail Summers.

Enfin,aux Etats-Unis, le laboratoire de Brian Brooks, à Bethesda, travaille actuellement sur l’utilisation de nitisinone, un médicament déjà autorisé et développé pour le traitement d’une autre maladie rare (la tyrosinémie héréditaire de type 1, ou HT1), pour augmenter la pigmentation et potentiellement améliorer la vision dans le cas d'AOC1 et d'AO1.
- Onojafe IF, Adams DR, Simeonov DR et al.
Nitisinone improves eye and skin pigmentation defects in a mouse model of oculocutaneous albinism. J Clin Invest 2011; 121: 3914–3923.
- Essais cliniques :
A Pilot Study of Nitisinone in the Treatment of Oculocutaneous Albinism, Type 1B. Ces essais sont menés au National Eye Institute, à Bethesda dans la Maryland, sous la direction du Pr Brian Brooks. Le Pr Brooks était d'ailleurs présent aux 1re Journées Européennes de l'Albinisme, conférence organisée par Genespoir à Paris en octobre 2012.

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