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La recherche avance

• Juin 2020 – Découverte d’une lignée de chats Donskoy atteints de HPS5

Début 2019, GENESPOIR décidait de soutenir un projet de recherche porté par Marie Abitbol, docteur vétérinaire et professeur en génétique à VetAgro Sup (campus vétérinaire de Lyon). Ce projet avait pour objectif initial d’identifier l’origine génétique d’un albinisme constaté chez une lignée de chats Donskoy. Un article publié fin juin 2020 dans Pigment Cell & Melanoma Research nous en dévoile les premiers résultats ; ces chats sont atteints du Syndrome d’Hermansky-Pudlak de type 5.
Voici donc un nouveau résultat concret lié au soutien que GENESPOIR apporte depuis 25 ans à la recherche sur l’albinisme. Grâce à cette découverte, le premier modèle félin de HPS5 a été identifié et permettra peut-être de faciliter l’étude de traitements pour cette forme syndromique d’albinisme.       

L’article complet est disponible en accès limité en cliquant sur ce lien (article en anglais).
En voici un résumé grand public rédigé par le Professeur Marie Abitbol elle-même.

L’albinisme est une condition héréditaire partagée par l’homme et de nombreuses espèces animales, dont le chat domestique. A ce jour, deux mutations responsables d’albinisme oculo-cutané de type 1 (OCA1) ont été décrites dans l’espèce féline. En 2015, à VetAgro Sup (Campus vétérinaire de Lyon), nous avons identifié un nouveau phénotype d’OCA chez des chats de race Donskoy, une race nue originaire de Russie. Les chats présentaient une couleur beige pâle, des yeux jaunes avec un reflet rouge en éclairage direct. Cette nouvelle couleur a été baptisée « pink-eye » par les éleveurs.
Nous avons collecté des données cliniques et génétiques sur une famille de chats Donskoy, incluant huit chats pink-eye. Les chats prink-eye présentaient un OCA, sans anomalie apparente de la coagulation sanguine ou d'autre caractère délétère (fibrose pulmonaire absente). A l'aide d'un criblage du génome nous avons identifié une région chromosomique féline associée au caractère pink-eye. Dans cette région se trouvait un gène candidat d'albinisme syndromique : le gène HPS5 (Hermansky-Pudlak syndrome 5). Le génome complet d’un chat pink-eye a été totalement séquencé. Nous avons recherché les variants spécifiques de ce chat pink-eye, comparé à des génomes de référence félins. Nous avons ainsi pu identifier un variant dans le gène HPS5, parfaitement corrélé au statut des chats pour le caractère pink-eye. Nous avons ensuite étudié l'impact de ce variant sur la fonction du gène HPS5 et avons mis en évidence que le variant conduisait à la production d'une protéine HPS5 dont il manquait une partie, située dans un domaine crucial de la protéine.
Nous avons ainsi identifié la mutation responsable du phénotype pink-eye du chat Donskoy. L'identification de ce nouveau variant génétique s'ajoute à la courte liste des variants identifiés comme associés à l'HPS5 chez la souris et l'homme (une trentaine de variants identifiés à ce jour). Il s'agit, de plus, de la première mutation du gène HPS5 identifiée dans une espèce modèle autre que les invertébrés, les poissons ou la souris. Le chat pink-eye pourrait ainsi représenter un modèle pertinent pour étudier la corrélation entre la présence d'une mutation particulière et ses conséquences cliniques, dans le syndrome HPS5 et fournir l'opportunité de tester des approches thérapeutiques. En effet, les différentes formes d'HPS (syndrome d'Hermansky-Pudlak) sont distinctes par leur présentation clinique et leur sévérité, mais partagent des mécanismes biologiques communs. Une analyse détaillée des caractéristiques cliniques et biologiques des chats pink-eye reste cependant nécessaire, la rareté des chats Donskoy ayant retardé cette étude.
En conclusion, le chat pink-eye représente un nouveau modèle animal d'albinisme oculo-cutané, associé à une mutation du gène HPS5.

Résumé grand public du projet "Caractérisation moléculaire d’un modèle félin d’albinisme oculo-cutané"
Coordonnateur du projet : Pr Marie Abitbol - VetAgro Sup, Campus vétérinaire de Lyon - et Institut NeuroMyoGène de Lyon

• Juin 2020 – Découverte d’un nouveau gène responsable d’une forme d'albinisme oculo-cutané - OCA8

Après l'annonce il y a quelques jours de la découverte d'une nouvelle forme syndromique d'albinisme (HPS11), l'équipe du Professeur Benoît Arveiler récidive en publiant un article annonçant cette fois la découverte d'un nouveau gène responsable d'une forme d'albinisme oculo-cutané. Le gène DCT devient ainsi le 21e gène d'albinisme décrit chez l'homme et correspond à l'albinisme oculo-cutané de type 8 (OCA8).
GENESPOIR se réjouit de ce nouveau pas en avant, fruit du soutien financier que l'association apporte depuis 2007 au Laboratoire de génétique humaine du CHU de Bordeaux. Grâce à ses nombreux donateurs, notre association parvient, année après année, à faire avancer la recherche sur l'albinisme et ainsi à améliorer l'offre de soins proposée aux personnes albinos et à leurs familles.

Le Laboratoire de génétique du Professeur Arveiler, seul laboratoire français réalisant le diagnostic moléculaire de l'albinisme, présente aujourd'hui une cohorte de plus de 1 500 patients albinos parmi lesquels environ 25 à 30% restent pour le moment sans diagnostic. C'est en réétudiant de près ces derniers que l'équipe de chercheurs bordelais a identifié deux personnes non apparentées présentant des mutations pathogènes dans le gène DCT (anciennement appelé TYRP2).

Ces deux femmes (l'une d'origine française et l'autre nord-africaine) présentent toutes deux les caractéristiques classiques de l'albinisme oculo-cutané à un degré néanmoins plutôt modéré par rapport à la moyenne des personnes albinos. Au niveau oculaire on retrouve ainsi un nystagmus congénital, une photophobie, une hypopigmentation de la rétine, une transillumination irienne, une hypoplasie fovéale (non confirmée chez l'une des deux patientes) et une acuité visuelle réduite (de l'ordre de 4 à 5/10e). Toutes deux ont par ailleurs la peau de couleur crème et des cheveux brun clair, signes d'une légère hypopigmentation par rapport à leurs parents respectifs.

Le lien entre ces observations cliniques et les mutations identifiées a pu être établi grâce à diverses expérimentations sur des modèles animaux passant notamment par la mise en place d'une étroite collaboration entre l'équipe du Professeur Arveiler et celle du Professeur Ian Jackson de l'Université d'Edimbourg. Ce dernier a fait appel à la technique CRISPR-Cas9 de modification génétique pour générer des souris porteuses des mêmes mutations que nos deux patientes et vérifier l'existence chez ces souris d'un albinisme oculo-cutané. Des expérimentations complémentaires réalisées à Bordeaux sur le poisson zèbre ont conduit à des conclusions similaires, ceci permettant sans plus d’hésitation d’ajouter le gène DCT à la liste des 20 gènes d'albinisme connus jusqu'à présent chez l'homme.

L'albinisme est une affection génétique dont les conséquences cliniques s'avèrent très hétérogènes parmi toutes les personnes touchées. La nouvelle forme OCA8 (albinisme oculo-cutané de type 8) liée au gène DCT s’avérerait être une forme plutôt frustre (i.e. peu sévère).

Seules les analyses génétiques permettent d'identifier précisément le type d'albinisme, de distinguer les formes syndromiques des formes non syndromiques et de confirmer le diagnostic d'albinisme chez les personnes présentant des symptômes modérés. La découverte d'un nouveau gène d'albinisme permet une amélioration du diagnostic génétique et conduit donc sur du plus long terme à une meilleure prise en charge médicale des personnes albinos.

GENESPOIR se réjouit de cette nouvelle de première importance et tient à remercier aussi bien les chercheurs que tous les donateurs sans qui ces travaux de recherche ne seraient pas possible. Nous n'oublions pas non plus les personnes albinos elles-mêmes dont les demandes de diagnostic contribuent, comme cette nouvelle découverte le prouve, à l'amélioration des connaissances sur l'albinisme au niveau mondial.

Pour plus d’information sur cette découverte : article en anglais disponible sur internet en suivant ce lien.

• Juin 2020 – Découverte d’un nouveau gène responsable d’une forme syndromique d’albinisme – HPS11

Nous sommes très heureux d’annoncer aujourd’hui la publication par l'équipe du Professeur Benoît Arveiler d’un article de première importance sur un nouveau gène responsable d'une forme syndromique d'albinisme. Le gène BLOC1S5 vient désormais s'ajouter aux 19 autres gènes d'albinisme connus aujourd'hui chez l'homme et conduit, en cas de mutation, à ce qu'on appellera dorénavant le Syndrome d'Hermansky-Pudlak de type 11 (HPS11). Grâce à vos dons GENESPOIR soutient financièrement depuis plus de 13 ans le Laboratoire de génétique moléculaire du CHU de Bordeaux, ce qui a conduit à de nombreuses publications faisant avancer les connaissances sur l’albinisme et améliorant par là même la prise en charge médicale des personnes albinos.

Cette découverte a été possible suite aux demandes de diagnostic moléculaire de deux personnes issues de deux familles non apparentées. La première est une jeune femme de 20 ans originaire du Nord de la France et dont le diagnostic clinique initial, établi à l'âge de deux mois, faisait état d'un albinisme oculo-cutané modéré. C'est à l'âge adulte, après un premier diagnostic moléculaire non concluant, que cette personne, en répondant à des questions de son médecin, a indiqué avoir des problèmes légers de coagulations (tendance aux ecchymoses suite à des chocs en apparence bénins et quelques épisodes de saignements de nez et de gencives de temps à autre). C'est ainsi qu'une suspicion de forme syndromique d'albinisme a été évoquée pour la première fois.

La seconde personne est une femme de 39 ans dont les deux parents sont originaires d'un même village de Slovénie et qui, sans le savoir, et sans être a priori apparentés, s'avèrent être tous deux porteurs de la même mutation sur le gène BLOC1S5. Sa pigmentation relativement comparable à celle de ses parents et ses problèmes de vue modérés pouvaient laisser supposer que cette personne était tout simplement concernée par une forme oculaire d'albinisme (ou forme frustre d'albinisme oculo-cutané). Néanmoins, de nombreux signes cliniques additionnels ont conduit à soupçonner une forme syndromique : saignements de nez importants (en particulier pendant l'enfance), tendance à faire des bleus de façon inexpliquée, règles particulièrement longues et d'abondance excessive, hémorragies après accouchement, opérations chirurgicale et extraction dentaire, ainsi que douleurs abdominales, gêne respiratoire et infections à répétition (pneumonie, herpès, conjonctivite).

 Bien qu'il s'agisse probablement d'une forme très rare d'albinisme, cette découverte permettra pour quelques personnes d'obtenir enfin une réponse à leur diagnostic génétique et par là même de savoir avec certitude l'origine de leurs différents problèmes de santé. En outre, en connaissant exactement la pathologie dont elles sont atteintes, ces personnes pourront recevoir une prise en charge médicale adaptée, ce qui est particulièrement important dans le cas des formes syndromiques d'albinisme, dont les symptômes sont parfois très graves et peuvent conduire dans certains cas à une fibrose pulmonaire à l'issue souvent fatale. Il convient d'ailleurs de rappeler qu'en France, environ 5% des personnes albinos sont concernées par une forme syndromique d'albinisme qui reste encore rarement diagnostiquée lors des examens cliniques.

Genespoir tient à féliciter toute l'équipe du Professeur Arveiler ainsi que les équipes partenaires. On peut d'ailleurs signaler l'implication dans cette étude du Professeur Michael Marks (Philadelphie, USA), membre du Conseil Scientifique d'Albinism Europe, ainsi que de Cédric Delevoye (Institut Curie, Paris), dont l'un des projets de recherche est soutenu par ailleurs par Genespoir.

Notre association adresse également tous ses remerciements aux nombreux donateurs anonymes, dont la générosité a permis et permet encore aujourd'hui de faire avancer les connaissances sur l'albinisme. Cette nouvelle découverte montre bien comment la recherche peut contribuer, à améliorer de façon très concrète la prise en charge médicale des personnes albinos.

Beaucoup de choses restent à découvrir, et GENESPOIR est encore loin de pouvoir relâcher ses efforts dans la promotion de la recherche sur l'albinisme. Nous comptons donc toujours plus sur votre soutien. Vos dons, quelle qu'en soit la valeur, contribueront directement aux découvertes de demain !

Pour plus d’information sur cette découverte : article en anglais disponible sur internet en suivant ce lien.

GENESPOIR soutient financièrement le projet de recherche du professeur Pierre VABRES, dermatologue au CHU de Dijon, portant sur les taches pigmentaires qui apparaissent sur la peau de personnes atteintes d'AOC de type 2 avec délétion de l'exon 7. Cette forme est spécifique de beaucoup de personnes originaires d'Afrique. Pour être réalisé, le projet de recherche du professeur Vabres nécessite la collaboration de patients albinos présentant des taches pigmentées sur les parties du corps exposées au soleil.

Participez à la recherche sur l'albinisme. Vous habitez en France et vous souhaitez participer à ce programme de recherche, faites le savoir en adressant un mail à magec@chu-dijon.fr, vous serez convoqué et reçu en consultation dans le service de dermatologie du CHU de Dijon. Vos frais de transport pourront être pris en charge par l'assurance maladie si vous suivez la procédure qui vous sera indiquée.

(publication octobre 2019)

• Novembre 2018 - Une nouvelle forme d'albinisme expliquée - Effet du variant R402Q dans l'albinisme oculo-cutané de type 1

Le laboratoire de génétique de Bordeaux vient de publier dans la revue British Journal of Ophtalmologie les conclusions de plus de dix ans d'étude portant sur plus de cent cas analysés. Le Pr Benoît Arveiler nous en dira plus prochainement dans un article rédigé en français. En attendant vous pouvez lire le document publié en anglais.

Formes frustres d'albinisme
Conférence de Catherine DUNCOMBE, ophtalmologiste strabologue, lors de la rencontre annuelle 2019 de GENESPOIR à Strasbourg.

Avec le soutien de Genespoir, la recherche avance

Aujourd'hui, l'état des connaissances sur l'albinisme est encore très limité et il n'existe aucun traitement pour cette condition génétique souvent très handicapante. Les avancées en matière de recherche scientifique sont donc autant de sources d'espoir pour tous ceux qui vivent l'albinisme au quotidien.

• De futures thérapies

Depuis quelques années, des projets de thérapies destinées à corriger les dysfonctionnements causés par l'albinisme commencent à voir le jour. Des expériences menées chez la souris montrent des résultats qui peuvent nous laisser espérer de prochaines applications chez l'Homme.

En Italie, des virus sont utilisés dans le cadre d’une thérapie génique pour tenter de corriger les gènes AOC1 et AO1.
- Gargiulo A, Bonetti C, Montefusco S et al.
AAV-mediated tyrosinase gene transfer restores melanogenesis and retinal function in a model of oculo-cutaneous albinism type I (OCA1). Mol Ther 2009; 17: 1347–1354.
C’est le travail du laboratoire d’Enrico Surace, à Naples.


En Espagne, on a provoqué la production localisée de L-DOPA dans la rétine pour rétablir la vision dans un modèle de souris AOC1. C’est le travail du laboratoire de Lluis Montoliu à Madrid. La L-DOPA est une substance intermédiaire dans la production de la mélanine. C'est la L-DOPA, et non la mélanine, qui est nécessaire pour éviter les problèmes visuels liés à l’albinisme.
- Lavado A, Jeffery G, Tovar V, de la Villa P, Montoliu L
.Ectopic expression of tyrosine hydroxylase in the pigmented epithelium rescues the retinal abnormalities and visual function common in albinos in the absence of melanin. J Neurochem 2006a; 96: 1201–1211.
- Essais cliniques :Clinical Trial to Evaluate Levodopa as Treatment to Improve Vision in Individuals With Albinism. Ces essais cliniques sont menés à l'université du Minesota aux Etats-Unis, sous la direction du Pr Gail Summers.

Enfin,aux Etats-Unis, le laboratoire de Brian Brooks, à Bethesda, travaille actuellement sur l’utilisation de nitisinone, un médicament déjà autorisé et développé pour le traitement d’une autre maladie rare (la tyrosinémie héréditaire de type 1, ou HT1), pour augmenter la pigmentation et potentiellement améliorer la vision dans le cas d'AOC1 et d'AO1.
- Onojafe IF, Adams DR, Simeonov DR et al.
Nitisinone improves eye and skin pigmentation defects in a mouse model of oculocutaneous albinism. J Clin Invest 2011; 121: 3914–3923.
- Essais cliniques :
A Pilot Study of Nitisinone in the Treatment of Oculocutaneous Albinism, Type 1B. Ces essais sont menés au National Eye Institute, à Bethesda dans la Maryland, sous la direction du Pr Brian Brooks. Le Pr Brooks était d'ailleurs présent aux 1re Journées Européennes de l'Albinisme, conférence organisée par Genespoir à Paris en octobre 2012.

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